"Det Regnar Köttbullar" är historien om den excentriske och självutnämnde vetenskapsmannen Flint Lockwood.

Hans senaste uppfinning är en mirakelmaskin som ska göra slut påvärldssvälten. När maskinen råkar förstöra stadens torg och sedan skjuter iväg upp bland molnen, tror Flint att hans uppfinnarkarriär är över. Sedan händer det otroliga: det börjar regna cheeseburgare från himlen! Men när mänskligheten girigt suktar efter mer och mer mat, löper maskinen amok och världen hotas plötsligt av spagettitornador och enorma köttbullar!

Nu måste Flint tillsammans med väderflickan Sam Sparks (Anna Faris) och hans assistent, den talande apan Steve, hitta ett sätt att stänga av maskinen innan världen dränks i gigantiska köttbullar!